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黄月华教授团队发现法尼基转移酶抑制剂与靶向药物联合抑制肝癌新手段,有望成为肝癌新疗法

文章来源: 浏览数:537 次 发布时间:2019/11/29                      

近日,我院肝病实验室主任黄月华教授课题组在国际知名期刊Aging-US上发表题为The combination of lonafarnib and sorafenib induces cyclin D1 degradation via ATG3-mediated autophagic flux in hepatocellular carcinoma cells的研究论文。该研究首次提出法尼基转移酶抑制剂与靶向药物联用作为抑制肝癌的新手段,为靶向肝癌治疗和提高其化疗敏感性提供新思路。

研究揭示了联合使用法尼基转移酶抑制剂lonafarnib和多激酶抑制剂sorafenib能够引起强烈的细胞自噬杀伤肝癌细胞,这是一种极具前景的肝细胞癌(HCC)潜在新疗法。该研究以大咖棋牌附属第三医院为第一完成单位,得到国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金、广东省重点领域研发计划项目和广州市产学研协同创新重大专项民生科技研究等基金的资助。肝病实验室检验师王嘉亮、研究实习员韦焕为共同第一作者,黄月华教授、练一帆助理研究员为共同通讯作者。


 

肝癌的治疗一直是亟待解决的医学难题,目前较好的治疗方法包括肝移植和手术切除仅适用于占肝癌患者20%的早期病人。对于晚期、转移性或耐药HCC患者,药物化疗仍是主要途径。然而,作为一线药物,多靶点抑制剂sorafenib对患者生存率的提高仅为3个月左右,且获得性耐药多在半年内发生。因此,寻找有效的新型药物是提高HCC患者预后的重要手段。

肿瘤的发生常常是由细胞内信号转导紊乱引起的,针对信号通路中的关键分子设计小分子抑制剂和靶向药物是一种有前景的治疗手段。法尼基修饰是多种促癌蛋白活化的重要途径,而法尼基转移酶(Farnesyltransferase,FTase)是催化该过程的关键酶。研究表明,法尼基转移酶抑制剂lonafarnib单药治疗多种人类肿瘤,包括肺、胰腺、结肠、前列腺、膀胱和血液学恶性肿瘤,效果显著。当与细胞毒性药物、辐射治疗或其他靶向化合物联合使用时能增强其疗效。因此,lonafarnib是一种很有前途的抗肿瘤药物。

 

 

本研究的机制概念图

 

黄月华教授课题组首先通过体外体内实验证实,联合使用lonafarnib和sorafenib能协同抑制肝癌生长。进一步通过对细胞超微结构观察发现,在药物治疗的过程中肝癌细胞内自噬反应逐渐增强,当使用自噬抑制剂氯喹(Chloroquine, CQ)阻断自噬后明显减轻药物联用带来的细胞毒性。机制上,该研究使用自噬双标荧光报告系统和western blot等实验证实,lonafarnib联合sorafenib处理能够增强ATG3基因转录进而促进早期自噬小体合成,而使用小干扰RNA(siRNA)干扰ATG3的表达能一定程度上逆转此现象。最后,课题组还发现,在两药作用的条件下,细胞周期蛋白cyclinD1通过自噬降解并随后抑制DNA合成。

 

论文链接:http://www.aging-us.com/article/102165/text


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